En touch av giftig gas kan förbättra hälsan

Dosen gör giftet. Det ordspråket gäller både farliga kemikalier och livsuppehållande ämnen som vatten och syre. Till exempel den illaluktande svavelväte (H2S) gasen kan vara dödlig om någon andas in för mycket i ett avlopp eller träsk, och ändå producerar mänskliga celler den i små mängder som en kritisk signalmolekyl.

I en nyligen publicerad studie publicerad i National Academy of Sciencesett team av forskare utvärderade effekterna av ett H riktat mot mitokondrierna2S behandling för hälsa och livslängd Caenorhabditis elegans nematoder (1). Forskarna hoppas att deras arbete kommer att informera bättre strategier för att använda gasen för att förbättra människors hälsa, särskilt genom att bromsa utvecklingen av muskel- och neurologiska försämringar, såväl som andra sjukdomar som vanligtvis drabbar äldre människor. De förväntar sig inte nödvändigtvis att hitta livets elixir. “Det handlar helt enkelt om att fördröja uppkomsten av åldrande och bibehålla hälsan så länge som möjligt”, säger Matt Whiteman, en av projektledarna och en farmakolog vid University of Exeter.

De flesta sjukdomar kommer att ha en komponent av mitokondriell dysfunktion. om du kan fixa [it]har en stor chans att åtminstone bromsa utvecklingen av sjukdomen eller, förhoppningsvis, vända en del av den.
– Matt Whiteman, University of Exeter

Whiteman har undersökt hälsofördelarna med att behandla djur med låga mängder externt producerat H.2S i åratal. Han var särskilt intresserad av att förstå effekterna av H2S i mitokondrierna eftersom bevis tyder på att H2S utför ett antal biologiska funktioner som stöder mitokondriell hälsa, såsom att underlätta mitokondriell DNA-reparation och tillhandahålla antioxidantskydd (2). Åldrande kroppar tenderar att förlora sina mitokondrier, men dessa organeller behandlas med H2S skulle kunna förhindra sådan förlust och lindra de associerade hälsokonsekvenserna (3).

Whiteman har tidigare hjälpt till att utveckla en molekyl som heter GYY4137 som löser sig i vatten och frigör H2S gradvis över tiden, vilket leder till att det svavelhaltiga ämnet introduceras i cellen på ett icke-riktat sätt (4). Han beskrev senare en förening som heter AP39, som består av en grupp atomer som hjälper till att lokalisera mitokondrier inuti celler och en annan som långsamt genererar H.2S när blandningen är på plats (5). I båda fallen var målet att undvika att översvämma cellerna med stora mängder H2Ja allt på en gång.

Den aktuella studien avslöjade att eftersom AP39 specifikt riktar sig mot mitokondrier, kan det ge hälsofördelar i ännu lägre kvantiteter än GYY4137. Whiteman och hans team fann att båda behandlingarna förlängde livslängden för C. elegans larver, men de var tvungna att behandla djuren med 1 000 gånger mer GYY4137 för att uppnå samma effekt. Chris Hine, en fysiolog vid Cleveland Clinics Lerner Research Institute som inte var involverad i studien, var glad över att se detta resultat för AP39. “Det kan hjälpa till att undvika potentiella toxiciteter när det potentiellt används på människor, för hos människor har inte alla celltyper samma motståndskraft mot svavelväte,” sade han. “Det är alltid bättre att ha den lägsta effektiva dosen.”

Matt Whiteman studerar effekterna av svavelväte på hälsa och livslängd i modellorganismer som t.ex C. elegans nematod.

kredit: istock.com/HeitiPaves

AP39 ökade inte bara livslängden på C. elegans maskar, men det höll dem också friskare i framtiden. Maskar som fick behandling som larver förblev mer aktiva och visade större styrka under hela livet än obehandlade maskar. Liknande hälsofördelar inträffade även för maskar som fick AP39 som vuxna, även om substansen inte förlängde livslängden för dessa maskar. Medan mitokondrier i celler från obehandlade maskar bröts ner snabbt när de nådde vuxen ålder, förblev mitokondrier från maskar behandlade med AP39 i alla skeden av livet friska längre.

Whiteman ser en värld av potential i det resultatet. “De flesta sjukdomar kommer att ha en del av mitokondriell dysfunktion,” sade han. “Om du kan fixa [it]du har en stor chans att åtminstone bromsa utvecklingen av sjukdomen eller, förhoppningsvis, vända en del av den.”

Whitemans team fann också att man slår ner gener som möjliggör celler i C. elegans maskar för att producera sin egen H2S förhindrade att djuren fick några hälsofördelar från AP39. Forskarna spekulerar att H2Det S-producerande maskineriet spelar en viktigare roll för cellulär hälsa utöver de direkta effekterna av H2S i mitokondrierna, och att eliminering av det maskineriet fick skadliga konsekvenser.

Hine tyckte att den här idén var spännande. “Du tänker:” Tja, om du tar bort den endogena produktionen och kompletterar den med exogen produktion, borde du klara dig. Det var inte. Resultaten är överraskande i det sammanhanget, säger han. “Det öppnar nya dörrar för forskning.”

För närvarande undersöker teamet effekterna av ytterligare H-inriktade mitokondrier.2S-frisättande föreningar Sedan upptäckten av AP39 2014 har Whiteman utvecklat nya och förbättrade (och patenterade) molekyler på sitt företag MitoRx Therapeutics. “Om vi ​​lägger de nyare sakerna i samma modeller kommer de att bete sig på samma sätt men bättre”, sa han. Företagets forskare arbetar också med att identifiera specifika sjukdomstillämpningar för dess produkter.

“Åldrande är svårt att droga. Det finns mycket komplexitet i det här, säger Whiteman. “Att välja rätt indikationer på sjukdomen kommer att vara nyckeln.”

Referenser

  1. Vintila, A. et al. Mitokondriell sulfid främjar livslängd och hälsa genom distinkta mekanismer för att utveckla kontra behandlade vuxna Caenorhabditis elegans. PNAS 120e2216141120 (2023).
  2. Szabo, C. & Papapetropoulos, A. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. CII: Farmakologisk modulering av H2S-nivåer: H2S-givare och hämmare av H2S-biosyntes. Farmocol Rev 69497-564 (2017).
  3. López Otín, C. et al. Åldrandets egenskaper. Cell 1531194-1217 (2013).
  4. Liten. et al. Karakterisering av en ny vattenlöslig vätesulfidfrisättande molekyl (GYY4137). Omlopp 1172351-2360 (2008).
  5. Szczesny, B. et al. AP39, en ny mitokondriellt riktad vätesulfiddonator, stimulerar cellulär bioenergetik, utövar cytoprotektiva effekter och skyddar mot förlust av mitokondriell DNA-integritet i endotelceller som utsätts för oxidativ stress in vitro. Kväveoxid 41120-130 (2014).

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *