Ett inhalerat antibiotikum kan leverera läkemedel djupt ner i lungorna

Vi har alla varit mer medvetna om lunghälsa sedan Covid-19.

Men för personer med astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) är det en livslång kamp att hantera lungproblem. Personer med KOL lider av kraftigt inflammerad lungvävnad som sväller och blockerar luftvägarna, vilket gör det svårt att andas. Sjukdomen är vanlig, med mer än tre miljoner fall årligen bara i USA.

Även om det är hanterbart finns det inget botemedel. Ett problem är att lungorna med KOL pumpar ut tonvis av trögflytande slem, vilket bildar en barriär som hindrar behandlingar från att nå lungcellerna. Den slemmiga substansen, när den inte hostas ut, drar också till sig bakterier, vilket ytterligare förvärrar tillståndet.

En ny studie i Vetenskapliga framsteg beskriver en möjlig lösning. Forskare har utvecklat en nanobärare för att transportera antibiotika till lungorna. Liksom en biologisk rymdfarkost har bäraren “dörrar” som öppnas och släpper ut antibiotika i slemskiktet för att bekämpa infektioner.

“Dörrarna” i sig är också dödliga. Tillverkade av ett litet protein bryter de ner bakteriemembran och rengör deras DNA för att eliminera kroniska infektioner i lungceller.

Teamet designade en inhalerbar version av ett antibiotikum med hjälp av nanobäraren. I en musmodell av KOL återupplivade behandlingen deras lungceller på bara tre dagar. Hans blodsyrenivåer återgick till det normala och tidigare tecken på lungskador läkte långsamt.

“Denna immunoantibakteriella strategi kan förändra det nuvarande paradigmet för KOL-behandling”, skrev teamet i tidningen.

Andas mig

Lungorna är extremt känsliga. Föreställ dig tunna men flexibla lager av celler separerade i lober för att hjälpa till att koordinera flödet av syre till kroppen. När luft väl strömmar genom luftstrupen sprids den snabbt bland ett komplext nätverk av grenar och fyller tusentals luftsäckar som förser kroppen med syre samtidigt som den befriar den från koldioxid.

Dessa strukturer skadas lätt och rökning är en vanlig utlösande faktor. Cigarettrök får omgivande celler att pumpa ut ett slemmigt ämne som blockerar luftvägarna och täcker alveolerna, vilket gör det svårt för dem att fungera normalt.

Med tiden bildar slemmet ett slags “lim” som drar till sig bakterier och kondenserar och bildar en biofilm. Barriären blockerar ytterligare syreutbyte och ändrar miljön i lungorna till en gynnsam för bakterietillväxt.

Ett sätt att stoppa den nedåtgående spiralen är att eliminera bakterier. Bredspektrumantibiotika är den mest använda behandlingen. Men på grund av det slemmiga skyddsskiktet kan de inte lätt nå bakterier djupt nere i lungvävnaderna. Ännu värre är att långtidsbehandling ökar risken för antibiotikaresistens, vilket gör det ännu svårare att eliminera envisa bakterier.

Men det skyddande lagret har en svaghet: det är för surt. Bokstavligen.

Öppen dörr policy

Som en citron är det slemmiga lagret något surare jämfört med frisk lungvävnad. Denna egenhet gav teamet idén om en idealisk antibiotikabärare som bara skulle släppa sin nyttolast i en sur miljö.

Teamet gjorde ihåliga nanopartiklar av kiseldioxid (ett flexibelt biomaterial), fyllde dem med ett vanligt antibiotikum och lade till “portar” för att frigöra läkemedlen.

Dessa öppningar kontrolleras av ytterligare korta proteinsekvenser som fungerar som “lås”. I normala luftvägs- och lungmiljöer viker de sig in i dörren och binder i huvudsak antibiotikan i bubblan.

Utsläppt i lungorna med KOL, lokal surhet ändrar strukturen hos det blockerande proteinet, så att portarna öppnas och släpper antibiotika direkt in i slemmet och biofilmen, vilket i huvudsak bryter ner bakteriellt försvar och riktar in dem på sin egen gräsmatta.

Ett test med hopkoket penetrerade en labbodlad biofilm i en petriskål. Det var mycket mer effektivt jämfört med en tidigare typ av nanopartiklar, till stor del eftersom bärardörrarna öppnades en gång inuti biofilmen; I andra nanopartiklar förblev antibiotikan instängd.

Bärare kan också gå djupare in i infekterade områden. Celler har elektriska laddningar. Både bäraren och slemmet har negativa laddningar som, liksom de lika laddade ändarna av två magneter, trycker bärarna djupare in i och genom slem- och biofilmlagren.

Längs vägen ändrar surheten i slemmet långsamt bärarens laddning till positiv, så att en gång förbi biofilmen öppnas “låsmekanismen” och släpper läkemedlet.

Teamet testade också nanopartikelns förmåga att förstöra bakterier. I en maträtt dödade de flera vanliga typer av smittsamma bakterier och förstörde deras biofilmer. Behandlingen verkade relativt säker. Tester på mänskliga fosterlungceller i en skål fann minimala tecken på toxicitet.

Överraskande nog kan bäraren i sig också förstöra bakterier. I en sur miljö bröt dess positiva laddning ner bakteriemembran. Som sprängda ballonger släppte insekterna ut genetiskt material till sin omgivning, som bäraren plockade upp.

Stäng av elden

Bakterieinfektioner i lungorna lockar till sig överaktiva immunceller, vilket orsakar svullnad. Blodkärlen som omger alveolerna blir också permeabla, vilket gör det lättare för farliga molekyler att passera igenom. Dessa förändringar orsakar inflammation, vilket gör det svårt att andas.

I en musmodell av KOL tystade behandling med inhalerbara nanopartiklar det överaktiva immunförsvaret. Flera typer av immunceller återgick till en hälsosam aktiveringsnivå, vilket gjorde att mössen kunde övergå från en starkt inflammatorisk profil till en som bekämpar infektioner och inflammation.

Möss som behandlats med den inhalerbara nanopartikeln hade cirka 98 procent färre bakterier i lungorna, jämfört med de som fick samma antibiotikum utan bäraren.

Att ta bort bakterierna gav mössen en lättnadens suck. De andades lättare. Deras syrenivåer i blodet ökade och blodets surhet, ett tecken på farligt lågt syrehalt, återgick till det normala.

Under mikroskopet återställde de behandlade lungorna normala strukturer, med starkare luftsäckar som långsamt återhämtade sig från skadan av KOL. De behandlade mössen hade också mindre inflammation i lungorna på grund av vätskeansamling som vanligtvis ses vid lungskador.

Resultaten, även om de är lovande, är endast för en rökningsrelaterad KOL-modell hos möss. Det finns fortfarande mycket vi inte vet om de långsiktiga konsekvenserna av behandlingen.

Även om det inte finns några tecken på biverkningar för närvarande, är det möjligt att nanopartiklarna byggs upp inuti lungorna med tiden och orsakar skador. Och även om bäraren i sig skadar bakteriemembranen, baseras terapin huvudsakligen på det inkapslade antibiotikumet. Med ökningen av antibiotikaresistens tappar vissa mediciner redan sin effektivitet mot KOL.

Sedan finns det risk för att mekaniska skador uppstår med tiden. Upprepad inandning av kiselbaserade nanopartiklar kan orsaka långvariga lungärrbildning. Så även om nanopartiklar kan ändra strategier för att hantera KOL, är det klart att vi behöver uppföljningsstudier, skrev teamet.

Bildkredit: Crystal Light / Shutterstock.com

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *