Ny behandling föryngrar åldrande immunförsvar hos äldre möss

Vårt immunförsvar är som en vältränad brigad.

Varje enhet har en unik specialitet. Vissa celler dödar invaderande fiender direkt; andra släpper protein “markörer” för att locka typer av immunceller till ett mål. Tillsammans är de en formidabel kraft som bekämpar biologiska hot, oavsett om det är patogener utanför kroppen, cancer eller åldrande “zombie”-celler inuti.

Med åldern bryts kamratskapet. Vissa enheter tänds och orsakar kronisk inflammation som orsakar förödelse i hjärnan och kroppen. Dessa celler ökar risken för demens, hjärtsjukdomar och gradvis försvagar musklerna. Andra enheter som bekämpar nya patogener (som en ny influensastam) minskar långsamt, vilket gör det svårare att skydda sig mot infektioner.

Alla dessa celler kommer från en enda källa: en typ av benmärgsstamcell.

Denna vecka, i en studie publicerad i Natur, säger forskare att de återställde balansen mellan enheter i gamla möss, vilket återförde deras immunsystem till ett ungdomligt tillstånd. Med hjälp av en antikropp riktade teamet sig mot en delpopulation av stamceller som så småningom blir de immunceller som ligger bakom kronisk inflammation. Antikropparna låste sig på målen och samlade andra immunceller för att eliminera dem.

Hos äldre möss återupplivade den enstaka behandlingen deras immunförsvar. När de exponerades för ett vaccin genererade mössen ett starkare immunsvar än deras obehandlade kamrater och bekämpade lätt efterföljande virusinfektioner.

Att föryngra immunförsvaret handlar inte bara om att bekämpa patogener. Ett åldrande immunsystem ökar risken för vanliga åldersrelaterade medicinska problem, såsom demens, stroke och hjärtinfarkt.

“Att eliminera de underliggande faktorerna för åldrande är avgörande för att förhindra flera åldersrelaterade sjukdomar”, skrev stamcellsforskare Drs. Yasar Arfat Kasu och Robert Signer från University of California, San Diego, som inte var inblandade i studien. Därför skulle interventionen “kan ha en enorm inverkan på att förbättra immuniteten, minska förekomsten och svårighetsgraden av kroniska inflammatoriska sjukdomar och förebygga blodsjukdomar.”

Stamcellsföljd

Alla blodkroppar uppstår från en enda källa: hematopoetiska stamceller eller blodstamceller, som finns i benmärgen.

Vissa av dessa stamceller blir så småningom “bekämpande” vita blodkroppar, inklusive mördar-T-celler som, trogen sitt namn, direkt förstör cancerceller och infektioner. Andra blir B-celler som pumpar ut antikroppar för att markera inkräktare och eliminera dem. Denna enhet i immunsystemet kallas “adaptiv” eftersom den kan hantera nya inkräktare som kroppen aldrig har sett.

Ännu fler blodstamceller förvandlas till otaliga andra typer av immunceller, inklusive de som bokstavligen äter upp sina fiender. Dessa celler bildar den medfödda immunenheten, som finns vid födseln och är den första försvarslinjen genom hela vårt liv.

Till skillnad från sina adaptiva kamrater, som mer exakt attackerar inkräktare, använder den medfödda driften en “bränn allt”-strategi för att bekämpa infektioner genom att öka lokal inflammation. Det är ett tveeggat svärd. Även om den är användbar i ungdomen, blir enheten dominerande med åldern, vilket orsakar kronisk inflammation som gradvis skadar kroppen.

Orsaken till detta kan hittas i ursprunget till immunsystemets stamceller.

Blodstamceller finns i flera typer. Vissa producerar båda immunenheterna lika; andra är predisponerade för medfödd enhet. Med åldern tar de senare gradvis över, vilket ökar kronisk inflammation och minskar skyddet mot nya patogener. Detta är delvis varför äldre människor rekommenderas att få influensavaccin och varför de var först i kö för att vaccinera sig mot Covid-19.

Den nya studien beskriver ett praktiskt tillvägagångssätt för att återbalansera det åldrande immunförsvaret. Med hjälp av en antikroppsbaserad terapi eliminerade forskare direkt populationen av stamceller som orsakar kronisk inflammation.

blodbad

Liksom de flesta celler har blodstamceller ett unikt fingeravtryck: en uppsättning proteiner som prickar deras ytor. En undergrupp av celler, kallad my-HSC, är mer benägna att producera celler i det medfödda immunsystemet, vilket utlöser kronisk inflammation med åldern.

Genom att utvinna flera genuttrycksdatauppsättningar av blodstamceller fann teamet tre proteinmarkörer som de kunde använda för att identifiera och rikta in sig på my-HSC-celler i åldrade möss. De designade sedan en antikropp för att attackera cellerna och döda dem.

Bara en vecka efter att ha infunderats i äldre möss, hade antikroppen minskat antalet myHSC-celler i deras benmärg utan att skada andra blodstamceller. Ett genetiskt test bekräftade att mössens immunprofil mer liknade den hos unga möss.

Engångsbehandlingen varade “överraskande” länge, skrev Kasu och Signer. En enda injektion minskade problematiska stamceller i minst två månader, ungefär en tolftedel av en muss livslängd. Eftersom my-HSCs inte längre var dominerande, vann friska blodstamceller mark i benmärgen. Under minst fyra månader producerade de behandlade mössen fler celler i den adaptiva immunenheten än deras åldersmatchade kamrater, samtidigt som de hade mindre total inflammation.

Som ett definitivt test utmanade teamet åldrade möss med ett svårt virus. För att besegra infektionen var flera komponenter i det adaptiva immunförsvaret tvungna att varva upp och arbeta tillsammans.

Några äldre möss fick vaccin och antikroppsbehandling. Andra fick bara vaccinet. De som behandlades med antikroppen utvecklade ett större skyddande immunsvar. När de fick en dos av viruset rekryterade deras immunsystem snabbt adaptiva immunceller och bekämpade infektionen, medan de som fick vaccinet ensamma kämpade.

Återställ balansen

Studien visar att inte alla blodstamceller är likadana. Att ta bort de som orsakar inflammation ändrar direkt den biologiska “åldern” för hela immunsystemet, vilket gör att det bättre kan hantera skadliga förändringar i kroppen och bekämpa infektioner.

Liksom en läckande papperskorg kan medfödda immunceller spy ut inflammatoriska molekyler i deras grannskap. Genom att rensa upp källan kunde antikroppen också ha förändrat miljön som cellerna lever i, så att de kan trivas bättre under åldrandet.

Dessutom är immunsystemet ett “öga i himlen” för att övervaka cancer. Att återuppliva immunfunktionen skulle kunna återställa de övervakningssystem som behövs för att eliminera cancerceller. Antikroppsbehandling här skulle potentiellt kunna kombineras med CAR T-terapi eller klassiska anticancerterapier, såsom kemoterapi, som ett dubbelt slag mot sjukdomen.

Men det kommer inte att nå kliniker inom kort. Utan oväntade bakslag eller regulatoriska hicka, uppskattar teamet tre till fem år innan testning på människor. Som ett nästa steg vill de utöka behandlingen för att ta itu med andra störningar relaterade till dåligt immunförsvar.

Bildkredit: Volker Brinkmann

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *