Varför lider kvinnor mer av autoimmuna sjukdomar? Studien pekar på X-kromosomen

Kvinnor är mycket mer benägna än män att få sitt immunförsvar att vända sig mot dem, vilket leder till ett antal så kallade autoimmuna sjukdomar, såsom lupus och multipel skleros. En studie publicerad den 1 februari ger en förklaring baserad på X-kromosomen.

Forskningen, publicerad i tidskriften Cell, tyder på att en speciell uppsättning molekyler som verkar på den extra X-kromosomen som kvinnor har ibland kan förvirra immunsystemet.

Enligt oberoende experter är dessa molekyler osannolikt den enda anledningen till att autoimmuna sjukdomar främst drabbar kvinnor. Men om resultaten bekräftas i andra experiment kan det vara möjligt att basera nya behandlingar på dessa molekyler, snarare än på nuvarande läkemedel som försvagar hela immunförsvaret.

“Det kan vara en bättre strategi”, säger Howard Chang, en Stanford-genetiker och hudläkare som ledde den nya studien.

Manliga och kvinnliga embryon bär 22 identiska par av kromosomer. Det 23:e paret är annorlunda: kvinnliga embryon bär två X, medan manliga embryon bär ett X och ett Y, vilket leder till utvecklingen av manliga könsorgan.

Varje kromosom innehåller gener som, när de är “påslagna”, producerar proteiner som verkar inuti celler. Kvinnor, med två kopior av X-kromosomen, skulle förväntas producera dubbelt så många X-proteiner som män. De producerar dock ungefär samma nivå. Detta beror på att en av de två X-kromosomerna tystas.

En molekyl som heter Xist fäster vid den andra X-kromosomen “som kardborreband”, förklarar Chang. När hundratals Xist-molekyler sveper sig runt X-kromosomen stänger de av den helt.

Att hålla en X-kromosom tyst är avgörande för en kvinnas hälsa. Om en gen på den andra X-kromosomen slipper kontrollen av Xist, kommer överskott av proteiner att produceras, av vilka några kan vara toxiska.

2015 gick det upp för Chang att självtystnad också kan ha en baksida. Hans uppenbarelse kom när han förberedde sig för att ta medicinska styrelsens prov för att förnya sin licens som hudläkare.

Som en del av sina studier var Chang tvungen att granska autoimmuna sjukdomar och memorera namnen på mänskliga proteiner som kan attackeras av ett missriktat immunsystem. När han tittade på listan blev han förvånad över att se några välbekanta namn.

När Chang inte jobbar som hudläkare forskar han om X-kromosomen i sitt laboratorium. Han insåg att många av proteinerna inblandade i autoimmuna sjukdomar också hjälpte Xist att tysta X-kromosomen.

Kanske, tänkte Chang, var det inte en slump.

Den nya studien kom från år av forskning som testade hans hjärta att Xist-molekyler kunde orsaka autoimmuna sjukdomar. Han och hans kollegor studerade en stam av möss där honor löper hög risk för lupus, en autoimmun sjukdom, medan män aldrig utvecklar allvarliga fall.

Forskarna genetiskt modifierade möss av hankön så att de, precis som honor, producerade Xist. “När hanmöss producerar Xist, har de mycket sämre nivåer av immunsjukdom,” sa Chang.

Forskarna fann också att personer med lupus eller två andra autoimmuna sjukdomar hade höga nivåer av antikroppar mot Xist-relaterade proteiner i blodet.

Chang misstänker att autoimmuna sjukdomar kan uppstå under den normala processen med celldöd i en kvinnas kropp. Cellerna spiller över och häller ut sina molekyler i blodomloppet. Hos kvinnor innehåller det avfallet många Xist-molekyler och de proteiner som är fästa vid dem.

När en immuncell möter en Xist-molekyl, hittar den också ett stort antal proteiner fästa vid den. Denna ovanliga upplevelse kan förvirra immunceller, som sedan av misstag börjar bilda antikroppar mot Xist-proteinerna.

När väl immunsystemet börjar behandla Xist-proteiner som fienden, kan det börja attackera andra delar av kroppen också. Detta beror på att varje cell fäster fragment av sina proteiner på sin yta, där immunceller kan undersöka dem. Om en immuncell stöter på ett fragment av Xist-proteinet, säger Chang, kommer det att döda cellen som presenterar det.

Montserrat Anguera, en genetiker vid University of Pennsylvania som inte var inblandad i studien, sa att hypotesen var rimlig. Men han noterade också att vissa människor gör antikroppar mot samma proteiner – inklusive män – utan att utveckla autoimmuna sjukdomar.

Melissa Lechner, en UCLA-endokrinolog som inte heller var involverad i arbetet, sa att även om den nya studien var spännande, var det möjligt att Xist-proteinerna bara förstärker autoimmuniteten, snarare än att fungera som en utlösande orsak. “Uppgifterna tillåter mig inte att skilja mellan de två,” sa han.

Vissa studier tyder på att X-kromosomen driver autoimmuna sjukdomar på andra sätt. Till exempel bär den flera proteingener som fungerar som signaler mellan immunceller. Om en av dessa gener undkommer tystnad, kan den skapa ytterligare signaler som förvirrar immunsystemet.

Utmaningen som forskare nu står inför är att ta reda på hur alla dessa faktorer agerar kollektivt för att producera kvinnlig fördom i immunsjukdomar. “Detta är biologi: det är en vacker sak, men det är frustrerande,” sa Anguera.


Carl Zimmer bevakar vetenskapsnyheter för Times och skriver Origins-kolumnen. Mer från Carl Zimmer.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *